Non conosciamo l'anno di fondazione della Confraternita di Misericordia di Sestino, tuttavia la prima notizia storica ce la offre lo stendardo processionale della stessa Compagnia, di autore ignoto, che porta la data 1421; esso, tutt'oggi conservato presso la Chiesa della Misericordia, rappresenta l'immagine della Madonna della Misericordia che, con il suo manto aperto, copre i confratelli incappucciati in atto di preghiera. Lo stendardo ha la particolarità di essere dipinto sui due lati: sul recto la suddetta immagine e sul verso la rappresentazione della crocifissione. Da recenti studi sembra essere l'unico stendardo processionale del XV° secolo, di questa tipologia, esistente in Italia. Una Confraternita dalle origini molto antiche, sorta in un ambiente montano segnato da una infinità di itinerari un tempo molto frequentati e percorsi da mercanti, pellegrini, pastori, semplici viandanti che dalle vallate adriatiche risalivano l'Appennino confluendo poi in Valtiberina. Come tutte le Confraternite e le Compagnie sorte nel Medioevo, anche la Confraternita di Sestino nacque per dare assistenza e conforto ad ampie fasce di bisognosi: poveri, pellegrini, ammalati, ecc.. Nel corso della storia la Confraternita di Sestino subì la sorte di tutte le Confraternite toscane che, con la legge Leopoldina del 1785, vennero soppresse. Tuttavia lo spirito cristiano e caritativo non si assopì e appena le contingenze storiche lo permisero la Venerabile Confraternita venne rifondata in Opera pia nel 1856. Venne ampiamente ripresa l'attività assistenziale, documentata dall'archivio storico, con sostegno alle persone sole, ammalate, in difficoltà finanziarie, esercitando le "opere di misericordia in sollievo dei vivi ed in suffragio dei morti". Nel 1947 la Misericordia costituì una squadra di pronto soccorso, dotandola di una ambulanza, di una lettiga a spalla e di una carretta. Oggi la Misericordia opera soprattutto nell'ambito del pronto soccorso gestendo il servizio ambulanza, svolto esclusivamente da personale volontario che opera 24 ore su 24. Tutti i soccorritori sono abilitati con il livello avanzato, così come richiesto dalla L.R. 25/2001. Il Patrono della Confraternita, San Sebastiano, viene festeggiato tutti gli anni il 20 gennaio; in tale occasione si procede al rinnovo parziale delle cariche sociali, vengono raccolte le quote di iscrizione e vengono distribuiti i tradizionali "zuccherini", oggi rimasti come "simbolo", ma che un tempo, assieme ad 1/4 di vino e ad un chilo di pane per ogni iscritto, erano fonte di sussistenza per le famiglie.